En las postrimerías del siglo XV se erigieron en la Isla Española las primeras viviendas coloniales de todo el Continente Americano. Estas primeras casas, producto de una necesidad apremiante de alojamiento para conquistadores e inmigrantes, fueron levantadas en el marco de centros urbanos fundados por el gran almirante y por su hermano Bartolomé Colón. Así cobraron vida los poblados de La Isabela, Concepción de la Vega y Santo Domingo de Guzmán, este último en su asiento original, en la margen oriental del río Ozama. Existían, además, otros centros históricamente vinculados a la empresa conquistadora, de índole militar y económico, muchos de los cuales han desaparecido.

Esta actividad constructora se vio respaldada por distintas expediciones de canteros, maestros alarifes y arquitectos, muchos de los cuales gozaban de gran prestigio en la Metropoli.

En 1502 llega a Santo Domingo el Comendador Mayor de la orden de Alcántara Fray Nicolás de Ovando. Este es elegido para trasladar la sede de la ciudad a la rivera occidental del Río Ozama. Nicolás de Ovando es el fundador de la nueva ciudad de Santo Domingo, ya que después de elegir el asentamiento, dirige personalmente la disposición y organización de la villa con un nuevo nombre: Santo Domingo.

La Plaza Mayor hoy llamada el Parque Colón era el parque central de la época donde se unían los poderes políticos, religiosos, militares, municipales y económicos. La ciudad se expandió rápidamente en todas las direcciones. La calle Las Damas (la primera calle en el nuevo mundo) donde se formaba una unión entre la Fortaleza de Santo Domingo, casas residenciales, la Torre del Homenaje, etc. La torre del Homenaje fue construida en la parte más al sur de la ciudad donde convergen el río Ozama y el Mar Caribe. Más calles fueron construidas perpendicularmente a la calle Las Damas.

En 1507, la ciudad recibió el estatuto real de ser la primera ciudad Europea en el Nuevo Mundo. Con este mandato se recibe también el privilegio de un escudo de armas el cual era representado por dos leones dorados que tienen en lo alto una corona de oro y separados por una llave azul.

En 1509 Nicolás de Ovando regresó a España dejando la ciudad grandementeEstatua de Nicolás de Ovando expandida. En este mismo año llegó a la Isla el hijo mayor de Cristóbal Colón, Diego Colón, durando dos mandatos (1509-1514 y 1519-1523). Este a su llegada tenía el cargo de virrey de las Indias, su primera disposición fue la construcción de una espléndida casa para él y su familia. Esta casa hoy es conocida como el Museo Alcázar de Colón, que contiene muchas antigüedades y muchos muebles pertenecientes a la alta sociedad de esta época.

En 1510 una expedición de maestros canteros y alarifes fue organizada, para que estos participasen en la traza de edificios que necesitaba la isla.

La ciudad comenzó a aumentar económicamente en la segunda mitad del siglo XVI, primero escaseó el oro (cuyas primeras piezas fueron extraídas de minas y ríos). Y después, el mercado fue dirigido hacia la industria azucarera. El azúcar no tardó en conquistar el mercado Español y Europeo. Durante este período se construyeron las grandes edificaciones como: las Casas Reales, arsenales, La Catedral, casas de importantes figuras de la historia, iglesias y hospitales. Casi todas diseñadas por Rodrigo de Liendo y Luis de Moya. También se comenzó la construcción de la muralla de defensa de la ciudad.

La Real Audiencia se estableció en la ciudad en 1511 para opacar el poder del gobernador. La misma era responsable del poder legal de todo el Caribe, la costa norte del Atlántico en México, América Central, la costa norte de América Central. Todos los casos de crímenes, leyes, administración, etc. eran decididos aquí.

Francis DrakeEn 1586 el bucanero Inglés Francis Drake capturó la ciudad y se adueñó de la ración que era enviada a España. Gracias a las descripciones posteriores de Españoles fueron reconstruidos todos los edificios destruidos, en su forma original.

En 1655, la ciudad sufrió otro ataque, una flota inglesa comandada por el Almirante William Penn y el Capitán Venables quienes intentaron repetir la hazaña de Drake. La muralla no estaba terminada pero fueron alejados por las defensas comandadas por el Capitán General Bernandino de Meneses Bracamonte y Zapata, Conde de Peñalba. Frustrados por su derrota, Penn y Venables abandonan la Española y conquistan Jamaica. La calle peatonal más importante de Santo Domingo (El Conde) es nombrada en su honor. Luego de este ataque, la construcción de la muralla fue acelerada y fueron construidos más fuertes cerca de la Fortaleza de Santo Domingo.

Durante el siglo XIX, la ciudad estuvo bajo la dominación Francesa (1800-1809), fue también invadida por el Haitiano Toussaint L'Ouverture (1822-1844), y en la Puerta del Conde fue el lugar donde se inició la guerra de independencia del 27 de febrero de 1844. A partir de esa época, este día es celebrado como el día de Independencia.

Para finales de este mismo siglo, parte de esta muralla había sido demolida. Los ladrillos de la muralla fueron utilizados para reconstruir casas y edificios. La Zona Colonial completa experimentó severas transformaciones, se adicionaron balcones, las casas fueron pintadas y desafortunadamente fueron destruidos algunos monumentos. A partir de este siglo la ciudad se fue expandiendo fuera de los muros de la muralla.

El 8 de diciembre de 1990 esta zona fue declarada por la Organización de las Naciones Unidas para la Educación y la Cultura (UNESCO) como Patrimonio Cultural de la Humanidad.